Els germans realitzen la tècnica alquèmica prohibida de transmutació humana en un esforç per ressuscitar-la quan Trisha mor de la pesta. Com a resultat, la transmutació es dispara i, per llei, amb un intercanvi igual, la cama esquerra i tot el cos d’Edward d’Alphonse estan arruïnats. Edward perd el braç dret per salvar l'ànima d'Alphonse, lligant-la amb un segell de sang en una armadura. Roy Mustang convida a Edward a convertir-se en un mètode per restaurar el cos d'Alphonse per ser investigat per un alquimista estatal. Edward triomfa, convertint-se en el nom segons Fullmetal Alchemist, segons les seves pròtesis post-extremitats.
Tres anys després, els Elrics busquen la llegendària Pedra Filosofal per complir els seus objectius. Marcoh envia les seves notes perquè les trobin, però aprenen que el factor essencial per fer realment la Pedra són els sacrificis humans. El company de Mustang, Maes Hughes, continua la seva investigació, però és abatut a trets amb una enveja disfressada per trobar les estratègies dels homúnculs.
En veure amb Izumi, els Elrics aprenen que la transmutació humana la va perpetrar el seu fill mort. La canalla avarícia homúncula captura Alphonse, però és salvada pel president d'Amestris, el rei Bradley, que demostra que funciona com a home ira. Així, l'avarícia es fon i es reabsorbeix a l'interior del Pare dels Homúnculs creador. Winry i els Elrics tornen a Central City per anar-hi amb Hughes, però s'assabenten del seu traspàs. La tinent Maria Ross està emmarcada per l'homicidi de Hughes, però aparentment és assassinat per Mustang. Tanmateix, Edward s'assabenta que la sortida de Ross es va organitzar perquè Mustang la pugui portar de contraban dels Estats Units a Xing, ajudada pel príncep xingès Ling Yao. Hohenheim es reuneix amb Edward, però el menysprea per la seva llarga absència a la residència.
A mesura que avança la narració, els homúnculs són trobats pels protagonistes repetidament. El Mustang mata la luxúria; Mustang i Ling capturen la gola, però acaba consumint l'enveja fins a la seva nul·litat i Edward, el ventre semblant a Ling. La golafa porta a Alphonse a conèixer el pare, però Ling es converteix a la dreta en un homúncul, específicament el nou avatar de la cobdícia, quan els altres escapen del ventre de la gola. Els Elrics són alliberats per continuar la seva recerca sempre que el Pare no s'oposi a ells.
Localitzant un túnel subterrani sota Briggs, el general Olivier Armstrong troba el pare i els Elrics ha estat creant un grup de transmutació nacional i té la intenció de donar als seus ciutadans perquè pugui ascendir a la divinitat. La cobdícia recupera traeix els records de Pare i el seu jo anterior, fent equip amb després, i amb Edward, els esbirros de la quimera de Kimblee Hohenheim. Hohenheim revela als seus fills individualment que no és mortal, convertit a la dreta en una pedra filosofal viva pel pare, fa quatre-cents anys.
Arriba el dia de la promesa i el pare es prepara per començar la seva estratègia amb un eclipsi i els sacrificis essencials dels que van intentar la transmutació humana. Els diversos protagonistes entren en conflicte amb els esbirros del pare, amb la pèrdua de tots els homúnculs. Després d'un Mustang forçat, així com dels Elrics, Izumi, Hohenheim es recullen a mesura que les causes del pare activen la transmutació nacional. Malgrat tot, Scar i Hohenheim activen els Amestrians per salvar-los mitjançant contramesures. L’avarícia és arruïnada pel pare, tot i que el pare s’enfronta a terra, on els protagonistes lluiten contra ell per desgastar la seva pedra filosofal.
Alphonse, l’armadura de la qual està pràcticament arruïnada durant el darrer conflicte contra el Pare, dóna el seu esperit per recuperar el braç dret, que al seu torn arruïna la Pedra del Pare, enviant-lo de nou a la etèria Porta de la Veritat d’Edward. Edward perd el seu poder de fer alquímia per recuperar l'ànima i el cos d'Alphonse. Hohenheim veu la tomba on mor amb un somriure de Trisha.
